Cabozantinib versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym

Cabozantynib jest doustnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej skierowanym przeciwko receptorowi czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR), jak również MET i AXL, z których każdy jest zaangażowany w patobiologię przerzutowego raka nerkowokomórkowego lub w rozwój oporności na leki antyangiogenne. W tym randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy oceniano skuteczność kabozantynibu w porównaniu z ewerolimusem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, u których wystąpił postęp po leczeniu celowanym VEGFR. Metody
Losowo przydzielono 658 pacjentów, którzy otrzymywali kabozantynib w dawce 60 mg na dobę lub ewerolimus w dawce 10 mg na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowite przeżycie i obiektywny wskaźnik odpowiedzi.
Wyniki
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 7,4 miesiąca w przypadku stosowania kabozantynibu i 3,8 miesiąca w przypadku ewerolimusu. Częstość progresji lub zgonu była o 42% mniejsza w przypadku stosowania kabozantynibu w porównaniu z ewerolimusem (współczynnik ryzyka, 0,58, 95% przedział ufności [CI] od 0,45 do 0,75, p <0,001). Read more „Cabozantinib versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 8

Wprowadziło to pytanie, czy nieodwracalne inhibitory BTK muszą hamować alternatywne cele, tak jak ibutynib, w celu zapewnienia skuteczności. W obecnym badaniu wykazaliśmy, że acalabrutinib ma właściwości strukturalne, biochemiczne, in vitro, farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które różnią się od właściwości ibrutinibu. Te badania przedkliniczne skłoniły do rozpoczęcia tego badania z udziałem pacjentów z nawrotowym CLL; w tym trwającym badaniu terapia acalabrutinibem wiązała się z wysokim odsetkiem odpowiedzi i trwałymi remisjami. Nie wystąpiły przypadki transformacji Richtera i tylko jeden przypadek późnej progresji CLL, mimo że badanie to obejmowało pacjentów wysokiego ryzyka z nawrotowym CLL. Wyniki te sugerują, że BTK jest wysoce aktywnym i ważnym celem w CLL. Wraz z tą kliniczną aktywnością profil bezpieczeństwa acalabrutinibu był również korzystny, pomimo długotrwałego, ciągłego podawania. Zdarzenia niepożądane były w większości stopnia 1. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 8”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 7

Czterech pacjentów nie miało mierzalnej limfadenopatii na początku badania lub podczas leczenia, a pacjent nie poddał się tomografii komputerowej podczas leczenia przed przerwaniem badania. Wszystkie pomiary były oparte na ocenach radiologicznych. W panelu C przedstawiono ocenę najlepszej odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów, którzy mogliby być oceniani pod względem skuteczności (N = 60) i zgodnie z kohortą leczenia. Panel D pokazuje najlepszą odpowiedź w czasie wśród wszystkich pacjentów, którzy mogliby być oceniani w odpowiednim punkcie czasowym. Aktywność kliniczna acalabrutinibu była silna, przy 98% pacjentów z redukcją limfadenopatii i 61% z towarzyszącą limfocytozą związaną z leczeniem (zdefiniowaną jako bezwzględna liczba limfocytów> 5000 komórek na mikrolitr i wzrost o . 50% od wartości wyjściowej) (Figura 2A i 2B). Bezwzględna liczba limfocytów zwiększyła się o medianę jedynie 40% od wartości wyjściowych, pomimo znacznego zmniejszenia limfadenopatii (ryc. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 7”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 6

Począwszy od dawki 100 mg raz na dobę, obłożenie BTK było całkowite (99 do 100%) 4 godziny po podaniu i mieściło się w zakresie od 87 do 95% przed podaniem dawki z dawką raz na dobę. Ponieważ acalabrutinib nie ma akumulacji w osoczu, zbadaliśmy wykonalność i bezpieczeństwo schematu dawkowania 100 mg dwa razy na dobę. Figura 1C pokazuje polepszenie zajętości BTK w 99% 4 godziny po podaniu dawki i 97% przed podaniem dawki w dniach 8 i 28. Przerwa w sygnalizacji receptora komórek B była również oceniona przez pomiar fosforylowanego BTK, jak pokazano na Figurze 1D. Po leczeniu acalabrutinibem obserwowano całkowitą utratę ufosforylowanego BTK w odpowiednich punktach czasowych we wszystkich kohortach. Ocena funkcji in vivo płytek izolowanych z krwi pacjentów otrzymujących acalabrutinib lub ibrutinib (jako kontrola pozytywna) ujawniła zmniejszenie oddziaływań płytki z płytką naczynia w tym ostatnim, ale nie w przypadku modelu z humanizowanym mysim modelem zakrzepicy (ryc. Bezpośrednią cytotoksyczność zależną od komórek zabijających komórki naturalne oceniano przy użyciu krwi obwodowej od pacjentów. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 6”