Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 5

Acalabrutinib wykazał zależne od dawki hamowanie sygnalizacji receptora komórek B w pierwotnych komórkach CLL (ryc. S2A w dodatkowym dodatku). W testach hamowania kinazy acalabrutinib był bardziej selektywnym inhibitorem BTK niż ibrutinib (tabela S1 w dodatkowym dodatku). Te wyniki biochemiczne są istotne z fizjologicznego punktu widzenia, ponieważ acalabrutinib nie hamował sygnalizacji EGFR, TEC lub ITK (ryc. S2B do S2D w dodatkowym dodatku). Odkrycia zapewniają strukturalne, biochemiczne i in vitro różnicowanie acalabrutinibu z ibrutinibem. Dane te, w połączeniu z obiektywnymi odpowiedziami klinicznymi w badaniu naturalnie występujących chłoniaków B-komórek psów, stanowiły uzasadnienie klinicznego rozwoju acalabrutinibu w leczeniu CLL.21 Demografia pacjenta
Tabela 1. Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka demograficzna i kliniczna pacjentów. Łącznie 61 pacjentów zostało kolejno zapisanych w sześciu ośrodkach w Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii i otrzymało co najmniej jedną dawkę acalabrutinibu. Wyjściową charakterystykę pacjentów przedstawiono w tabeli 1. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 14,3 miesiąca (zakres od 0,5 do 20), 53 pacjentów nadal otrzymuje leczenie. Głównymi przyczynami przerwania leczenia u 8 pacjentów była decyzja badacza lub pacjenta w przypadku 2 pacjentów; aktywna autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna wymagająca dodatkowej terapii u pacjenta; śmiertelne zapalenie płuc u pacjenta; niepożądane zdarzenia związane z biegunką, zapaleniem błony śluzowej żołądka i dusznością u pacjenta; i progresja CLL u pacjenta.
Pomiary farmakokinetyczne
Rycina 1. Rycina 1. Farmakokinetyka i farmakodynamika acalabrutinibu.Panel A pokazuje średnie stężenie acalabrutinibu w osoczu w czasie w grupach otrzymujących raz na dobę (QD) i dwa razy na dobę (BID). Panel B pokazuje zajętość kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) (poziom wiązania leku z BTK) w każdej kohorcie przed i 4 godziny po dawkowaniu w dniu 8 (stan ustalony). W przypadku kohorty BID objętość BTK oceniano tylko dla porannej dawki. Panel C pokazuje obłożenie BTK w czasie w kohorcie 100 mg BID. Na polach skrzynkowych w panelach B i C pozioma linia pośrodku pola pokazuje medianę, górne i dolne krawędzie pudełka odpowiednio 25 i 75 percentyla, a I pręty 1,5 razy zakres międzykwartylowy według metoda Tukeya. Panel D pokazuje zmianę fosforylowanych poziomów BTK w czasie dla wszystkich pacjentów. Poziome linie oznaczają środki, a I oznacza standardowe odchylenia. Kontrolą była wyjściowa próbka dla każdego pacjenta leczona egzogennie nasycającym stężeniem acalabrutinibu; w celu uzyskania szczegółowych informacji, patrz Dodatek dodatkowy.
Acalabrutinib był szybko wchłaniany i eliminowany po podaniu doustnym (Figura 1A). Wyniki farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na acalabrutinib wzrastała w sposób proporcjonalny do dawki, bez gromadzenia się leku. Średnie szczytowe wartości osoczowe wystąpiły między 0,6 a 1,1 godziny. Średni okres półtrwania wynosił około godziny we wszystkich kohortach. Dodatkowe pomiary farmakokinetyczne podsumowano w tabeli S2 w dodatkowym dodatku.
Pomiary farmakodynamiczne
Wiązanie acalabrutinibu z resztą C481 oceniano we wszystkich kohortach leczenia, z danymi zebranymi na Fig. 1B
[więcej w: dentysta w krakowie, dentystyka, cennik implantów ]

Powiązane tematy z artykułem: cennik implantów dentysta w krakowie dentystyka