Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 8

Wprowadziło to pytanie, czy nieodwracalne inhibitory BTK muszą hamować alternatywne cele, tak jak ibutynib, w celu zapewnienia skuteczności. W obecnym badaniu wykazaliśmy, że acalabrutinib ma właściwości strukturalne, biochemiczne, in vitro, farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które różnią się od właściwości ibrutinibu. Te badania przedkliniczne skłoniły do rozpoczęcia tego badania z udziałem pacjentów z nawrotowym CLL; w tym trwającym badaniu terapia acalabrutinibem wiązała się z wysokim odsetkiem odpowiedzi i trwałymi remisjami. Nie wystąpiły przypadki transformacji Richtera i tylko jeden przypadek późnej progresji CLL, mimo że badanie to obejmowało pacjentów wysokiego ryzyka z nawrotowym CLL. Wyniki te sugerują, że BTK jest wysoce aktywnym i ważnym celem w CLL. Wraz z tą kliniczną aktywnością profil bezpieczeństwa acalabrutinibu był również korzystny, pomimo długotrwałego, ciągłego podawania. Zdarzenia niepożądane były w większości stopnia 1. lub 2. i samoograniczające się, a najbardziej ustępowały z czasem. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 14,3 miesiąca tylko 8 z 61 pacjentów (13%) przerwało leczenie badane. Nasza praca przedkliniczna z acalabrutinibem wykazała, że wiele alternatywnych celów kinazy ibutinibu nie miało wpływu na farmakologiczne stężenia acalabrutinibu. Te odkrycia biochemiczne mogą mieć znaczenie kliniczne, ponieważ acalabrutinib nie hamuje przekazywania sygnałów przez EGFR (leki hamujące taką sygnalizację są związane z działaniami niepożądanymi, takimi jak wysypka i ciężka biegunka) lub sygnalizacja ITK (krytyczny modulator funkcji komórki NK). Ponadto, acalabrutinib nie hamuje również kinazy TEC, która ulega ekspresji w płytkach krwi i której fosforylacja w dużym stopniu zależy od agregacji płytek krwi. U pacjentów otrzymujących ibrutinib obserwowano zmniejszoną reaktywność płytek w miejscach uszkodzenia naczyń u myszy humanizowanych, co nie miało miejsca w przypadku acalabrutinibu. To ostatnie odkrycie może pomóc wyjaśnić, dlaczego do tej pory nie doszło do poważnych krwawień po acalabrutinibie.
Ponadto do chwili obecnej nie zgłoszono żadnych przypadków migotania przedsionków pomimo 14-miesięcznej obserwacji; w tym samym przedziale czasowym odnotowano przypadki u pacjentów leczonych ibrutynibem13. W przeciwieństwie do tego przejściowe bóle głowy obserwowano częściej po acalabrutinibie niż obserwowano w przypadku ibrutinibu; bóle głowy, które występują podczas leczenia acalabrutinibem, pojawiają się na wczesnym etapie leczenia i na ogół ustępują z czasem. Aby w pełni docenić różnice w niepożądanych zdarzeniach pomiędzy acalabrutinibem i ibrutynibem, wymagane będą badania z randomizacją.
Posiadanie alternatywnego inhibitora BTK o bardziej selektywnych cechach farmakodynamicznych do zastosowania klinicznego może być atrakcyjne i oferuje potencjalną możliwość poprawy skuteczności i bezpieczeństwa obserwowanego po zastosowaniu ibrutinibu. W szczególności, badania genetyczne dwóch modeli mysich CLL 28, 29 i kilku rodzajów chłoniaka22, 230, 31 sugerują, że selektywny i silny inhibitor farmakologiczny BTK oferuje potencjalny postęp w leczeniu tej choroby. Krótki okres półtrwania i selektywne właściwości acalabrutinibu pozwalają na podawanie dwa razy dziennie praktycznie całkowitego i ciągłego hamowania BTK bez zwiększonego działania toksycznego Jak dotąd, podawanie ibutinibu dwa razy dziennie nie było kontynuowane i może nie być możliwe ze względu na możliwość akumulacji leku, biorąc pod uwagę okres półtrwania ibrutinibu wynoszący od 4 do 13 godzin.
Podsumowując, dane dotyczące selektywnego inhibitora BTK, acalabrutinibu, stanowią silne uzasadnienie dalszych badań klinicznych skuteczności i bezpieczeństwa tego leku w porównaniu z lekami ibrutynibu i innych terapii CLL. Na podstawie tych danych i dla osiągnięcia tych celów rozpoczęto badanie III fazy (numer ClinicalTrials.gov, NCT02477696), w którym acalabrutinib jest porównywany z ibrutinibem u pacjentów wysokiego ryzyka z nawrotowym CLL.
[podobne: dentysta Kraków, stomatologia implanty, chirurgiczne usuwanie ósemek ]

Powiązane tematy z artykułem: chirurgiczne usuwanie ósemek dentysta Kraków stomatologia implanty