Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad

Ibutynib jest pierwszym w swojej klasie, nieodwracalnym małocząsteczkowym inhibitorem BTK, który ma zdolność kowalencyjnego wiązania się z C481.11. Iskutinib wykazał znaczącą aktywność pojedynczego czynnika u pacjentów z nawrotowym CLL iu wcześniej nieleczonych pacjentów12-14 Postępujące choroba podczas leczenia ibrutinibem jest rzadkością u pacjentów z wcześniej nieleczoną PBL, a także u pacjentów z anomalią genomu o małym ryzyku. 12-14 Wśród osób z cechami genomu wysokiego ryzyka progresja występuje częściej, albo krótko po rozpoczęciu terapii ibrutinibem, dzięki transformacji Richtera (CLL, która przekształciła się w chłoniaka z dużych komórek), albo później z postępującą CLL.15. Ibutynib wiąże się również nieodwracalnie do innych kinaz (np. receptora naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR], kinazy tyrozynowej ulegającej ekspresji w raku wątrobowokomórkowym [TEC], indukowalnej przez interleukinę-2 kinazie komórek T [ITK] i kinazie chromosomu X komórki T [TXK]). Te cechy farmakodynamiczne mogą być odpowiedzialne za zdarzenia niepożądane związane z ibrutinibem, które nie są typowo obserwowane u pacjentów z niedoborem BTK, takie jak wysypka, biegunka, bóle stawów lub mięśniobóle, migotanie przedsionków, wybroczyny i poważny krwotok.
Acalabrutinib (ACP-196) jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem BTK drugiego pokolenia, który ma ulepszone właściwości farmakologiczne, w tym korzystną ekspozycję na osocze, szybkie wchłanianie doustne, krótki okres półtrwania i brak nieodwracalnego celowania w alternatywne kinazy, takie jak jako EGFR, TEC i ITK. Biorąc pod uwagę powodzenie ibrutynibu w leczeniu nawrotu CLL, 12-14, staraliśmy się ustalić, czy selektywne celowanie BTK przez acalabrutinib byłby skuteczne, mierzone na podstawie odpowiedzi i profilu bezpieczeństwa; Działania niepożądane stanowią najczęstszy powód, dla którego pacjenci przerwali leczenie ibrutinib.15,16
Ponadto postawiliśmy hipotezę, że możliwe jest podawanie acalabrutinibu dwa razy na dobę, uzyskując w ten sposób całkowity i ciągły poziom wiązania leku z BTK (> 95% przez okres 24 godzin), bez zwiększonego działania toksycznego wynikającego z hamowania alternatywnych kinaz. Pełne pokrycie celu może zmniejszyć oporność na leki wywołaną przez mutacje w enzymie BTK i może również obniżyć szybkość transformacji Richtera.
Metody
Projekt badania
Badania przedkliniczne z użyciem komórek CLL i prawidłowych komórek odpornościowych przeprowadzono zgodnie z metodami opisanymi w dodatkowym dodatku (dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu) po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody w ramach zatwierdzonego przez instytucję kontrolną protokołu na Ohio State University . Wieloośrodkowe badanie fazy 1-2 zaprojektowano w celu określenia zalecanej dawki, bezpieczeństwa, skuteczności, farmakokinetyki i farmakodynamiki acalabrutinibu u pacjentów z nawrotowym CLL. Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Instytucjonalna komisja rewizyjna w każdym uczestniczącym ośrodku zatwierdziła protokół badania (dostępny na stronie). Badanie przeprowadzono zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej i Międzynarodowej Konferencji na temat Harmonizacji Dobrej Praktyki Klinicznej.
Pacjenci
Kryteria kwalifikowalności obejmowały: rozpoznanie nawrotu CLL lub małego chłoniaka limfatycznego, zgodnie z definicją Międzynarodowych Warsztatów dotyczących Przewlekłej Białaczki Limfocytowej (IWCLL) 17; potrzeba leczenia, zgodnie z wytycznymi IWCLL; otrzymanie co najmniej jednej wcześniejszej terapii dla CLL; stan wydajności Wschodniej Spółdzielczej Grupy Onkologicznej wynoszący 0, lub 2 (w skali od 0 do 5, przy czym wyższe liczby oznaczają większą niepełnosprawność); odpowiednia funkcja narządu, określona poziomem kreatyniny i bilirubiny, nie więcej niż 1,5-krotność górnej granicy prawidłowego zakresu i poziom aminotransferazy alaninowej nie większy niż 2,5-krotność górnej granicy prawidłowego zakresu; i brak aktywnej infekcji
[podobne: implanty Warszawa, Dentysta warszawa, implanty stomatologiczne warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: Dentysta warszawa implanty stomatologiczne warszawa implanty Warszawa