Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej

Nieodwracalne hamowanie kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) przez ibrutinib stanowi ważny postęp terapeutyczny w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). Jednak ibrutinib hamuje również nieodwracalnie alternatywne cele kinazy, co potencjalnie zmniejsza jej indeks terapeutyczny. Acalabrutinib (ACP-196) jest bardziej selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem BTK, opracowanym specjalnie w celu poprawy bezpieczeństwa i skuteczności inhibitorów BTK pierwszej generacji. Metody
W tym niekontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1-2 podawano doustny acalabrutinib 61 pacjentom z nawrotem CLL w celu oceny bezpieczeństwa, skuteczności, farmakokinetyki i farmakodynamiki acalabrutynibu. Pacjenci byli leczeni acalabrutinibem w dawce od 100 do 400 mg raz na dobę w części zwiększania dawki (faza 1) i 100 mg dwa razy na dobę w części ekspansyjnej (faza 2).
Wyniki
Mediana wieku pacjentów wynosiła 62 lata, a pacjenci otrzymali medianę trzech poprzednich terapii CLL; 31% miało delecję chromosomu 17p13.1, a 75% miało zmienione geny łańcucha ciężkiego niezmutowanych immunoglobulin. W części badania dotyczącej zwiększenia dawki nie wystąpiły toksyczne efekty ograniczające dawkę. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były bóle głowy (u 43% pacjentów), biegunka (u 39%) i zwiększona waga (u 26%). Większość zdarzeń niepożądanych miała stopień 1. lub 2. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 14,3 miesiąca ogólny wskaźnik odpowiedzi wynosił 95%, w tym 85% z częściową odpowiedzią i 10% z częściową odpowiedzią na limfocytozę; pozostałe 5% pacjentów miało stabilną chorobę. Wśród pacjentów z delecją chromosomu 17p13.1 ogólny odsetek odpowiedzi wynosił 100%. Nie odnotowano przypadków transformacji Richtera (CLL, która przekształciła się w chłoniaka wielkokomórkowego) i wystąpił tylko jeden przypadek progresji CLL.
Wnioski
W tym badaniu selektywny inhibitor BTK, acalabrutinib, miał obiecujące profile bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z nawrotowym CLL, w tym z delecją chromosomu 17p13.1. (Finansowane przez Acerta Pharma i inne, ClinicalTrials.gov numer, NCT02029443.)
Wprowadzenie
Przewlekła białaczka limfatyczna (CLL) jest najczęstszą białaczką u dorosłych. Chociaż chemioimmunoterapia przedłuża czas trwania remisji i całkowity czas przeżycia u większości pacjentów z CLL, to zawsze nawrót występuje praktycznie zawsze. Spowodowało to agresywne poszukiwania nowych terapii w CLL. Ponieważ sygnalizacja receptora komórek B jest czynnikiem napędzającym przeżycie komórek nowotworowych CLL, 3,4 proksymalne kinazy zaangażowane w ten szlak stanowią cele terapeutyczne. Kinaza tyrozynowa Brutona (BTK) znajduje się bezpośrednio za receptorem limfocytów B i jest niezbędna do aktywacji kilku szlaków przeżycia komórek nowotworowych istotnych dla CLL.5 Ponadto, BTK bierze udział w naprowadzaniu i przyleganiu komórek CLL za pośrednictwem chemokin do mikrośrodowisko, które przyczynia się do ich utrzymania i proliferacji.6,7
U myszy i ludzi utrata funkcji BTK prowadzi do fenotypu dysfunkcji komórek B o obniżonym poziomie immunoglobulin w surowicy i zwiększonej predyspozycji do infekcji. Niewiele innych działań niepożądanych odnotowano 8-10. Unikalna struktura BTK, która charakteryzuje się cysteiną (C481) w kieszeni wiążącej ATP, czyni ją atrakcyjnym celem terapeutycznym
[podobne: Gabinet Stomatologiczny, implanty zielona góra, Dentysta warszawa ]

Powiązane tematy z artykułem: Dentysta warszawa Gabinet Stomatologiczny implanty zielona góra