Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry

Pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych (dawniej nazywane pierwotną marskością żółciową wątroby) może przejść do marskości i śmierci pomimo leczenia ursodiolem. Poziom fosfatazy alkalicznej i bilirubiny koreluje z ryzykiem przeszczepienia wątroby lub zgonu. Kwas obetycholowy, farnezoidalny agonista receptora X, wykazał potencjalne korzyści u pacjentów z tą chorobą. Metody
W tej 12-miesięcznej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo próbie fazy 3, losowo przydzielono 217 pacjentów, którzy nie wykazywali wystarczającej odpowiedzi na ursodiol lub którzy stwierdzili, że działania niepożądane ursodiolu są nieakceptowalne do przyjęcia kwasu obeticholowego w dawce 10 mg ( grupa 10 mg), kwas obetycholowy w dawce 5 mg z dostosowaniem do 10 mg, jeśli dotyczy (grupa 5-10 mg) lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był poziom fosfatazy alkalicznej mniejszy niż 1,67-krotność górnej granicy prawidłowego zakresu, z redukcją o co najmniej 15% względem wartości wyjściowej i normalnym poziomem bilirubiny całkowitej.
Wyniki
Spośród 216 pacjentów poddanych randomizacji i otrzymujących co najmniej jedną dawkę kwasu obetycholowego lub placebo, 93% otrzymywało ursodiol jako terapię podstawową. Pierwotny punkt końcowy wystąpił u większej liczby pacjentów w grupie 5-10 mg (46%) i grupie 10 mg (47%) niż w grupie placebo (10%, P <0,001 dla obu porównań). Pacjenci z grupy 5-10 mg i ci z grupy 10 mg mieli większe spadki niż pacjenci z grupy placebo w poziomie fosfatazy alkalicznej (średnia najmniejszych kwadratów odpowiednio -113 i -130 U na litr vs. -14 U na litr, P <0,001 dla obu porównań) i całkowity poziom bilirubiny (odpowiednio -0,02 i -0,05 mg na decylitr [-0,3 i -0,0 umol na litr], w porównaniu z 0,12 mg na decylitr [2,0 umol na litr ]; P <0,001 dla obu porównań). Zmiany w nieinwazyjnych pomiarach zwłóknienia wątroby nie różniły się istotnie pomiędzy grupą leczoną a grupą placebo po 12 miesiącach. Świąd był częstszy w przypadku stosowania kwasu obetycholowego niż placebo (56% pacjentów w grupie 5-10 mg i 68% osób w grupie 10 mg w porównaniu do 38% w grupie placebo). Częstość poważnych działań niepożądanych wynosiła 16% w grupie 5-10 mg, 11% w grupie 10 mg i 4% w grupie placebo.
Wnioski
Kwas obetycholowy podawany z ursodiolem lub w monoterapii przez 12 miesięcy u pacjentów z pierwotnym żółciowym zapaleniem dróg żółciowych powodował zmniejszenie wartości wyjściowej stężenia fosfatazy alkalicznej i stężenia bilirubiny całkowitej, które różniły się znacząco od zmian obserwowanych dla placebo. Wystąpiły bardziej poważne działania niepożądane związane z kwasem obetycholowym. (Finansowane przez Intercept Pharmaceuticals; numer POISE ClinicalTrials.gov, NCT01473524; Numer kontrolowanych prób bieżących, ISRCTN89514817.)
Wprowadzenie
Pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych, dawniej nazywane pierwotną marskością żółciową, 1-5 jest rzadką chorobą autoimmunologiczną wątroby (częstość występowania około 20 do 40 przypadków na 100 000 osób), która w przeważającej mierze dotyka kobiety.6-8 Charakteryzuje się stanem zapalnym i postępującą destrukcją żółci międzyzębowych krwawienia, które wywołują wyniszczające zmęczenie i swędzenie, ostateczną marskość wątroby, schyłkową chorobę wątroby i śmierć.7 Podwyższone poziomy fosfatazy alkalicznej i .-glutamylotransferazy (GGT) to wczesne biochemiczne objawy pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych; poziom bilirubiny wzrasta wraz z zaawansowaną chorobą.7 Wyższe poziomy fosfatazy alkalicznej i bilirubiny korelują z progresją choroby, a niższe poziomy są predyktywne dla przeżycia bez potrzeby przeszczepienia wątroby. 9.10 W dużej międzynarodowej analizie kohortowej obejmującej pacjentów z pierwotnym żółciowe zapalenie dróg żółciowych, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej było niezależnie związane z ryzykiem przeszczepienia lub śmierci wątroby, które było 2,0 do 2,5 razy większe niż ryzyko związane z prawidłowym poziomem.10 Nienormalnie podwyższony poziom bilirubiny, który występuje później w postępie choroby, był silniejszym predyktorem wyników, z ryzykiem przeszczepienia wątroby lub zgonu o wartości od 5,1 do 10,7 razy większej niż ryzyko związane z prawidłowym poziomem; jednak nawet podwyższone wartości w normalnym zakresie wiązały się z ryzykiem progresji choroby.10
Jedynym zatwierdzonym leczeniem pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych był ursodiol, który obniża wartości biochemiczne wątroby i opóźnia czas przeszczepienia wątroby. Jednakże u wielu pacjentów utrzymuje się nienormalnie podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej, a śmiertelność jest znacznie wyższa wśród tych pacjentów niż w populacji ogólnej; dlatego istnieje niezaspokojone zapotrzebowanie na dodatkowe opcje terapeutyczne u pacjentów z pierwotnym żółciowym zapaleniem dróg żółciowych.9
Kwas obetycholowy jest selektywnym agonistą receptora X (FXR), który pochodzi z kwasu chenodeoksycholowego kwasu żółciowego, endogennego ligandu FXR
[hasła pokrewne: implanty stomatologiczne warszawa, dentysta legnica, gabinet dentystyczny ]

Powiązane tematy z artykułem: dentysta legnica gabinet dentystyczny implanty stomatologiczne warszawa