Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 8

Wprowadziło to pytanie, czy nieodwracalne inhibitory BTK muszą hamować alternatywne cele, tak jak ibutynib, w celu zapewnienia skuteczności. W obecnym badaniu wykazaliśmy, że acalabrutinib ma właściwości strukturalne, biochemiczne, in vitro, farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, które różnią się od właściwości ibrutinibu. Te badania przedkliniczne skłoniły do rozpoczęcia tego badania z udziałem pacjentów z nawrotowym CLL; w tym trwającym badaniu terapia acalabrutinibem wiązała się z wysokim odsetkiem odpowiedzi i trwałymi remisjami. Nie wystąpiły przypadki transformacji Richtera i tylko jeden przypadek późnej progresji CLL, mimo że badanie to obejmowało pacjentów wysokiego ryzyka z nawrotowym CLL. Wyniki te sugerują, że BTK jest wysoce aktywnym i ważnym celem w CLL. Wraz z tą kliniczną aktywnością profil bezpieczeństwa acalabrutinibu był również korzystny, pomimo długotrwałego, ciągłego podawania. Zdarzenia niepożądane były w większości stopnia 1. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 8”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 7

Czterech pacjentów nie miało mierzalnej limfadenopatii na początku badania lub podczas leczenia, a pacjent nie poddał się tomografii komputerowej podczas leczenia przed przerwaniem badania. Wszystkie pomiary były oparte na ocenach radiologicznych. W panelu C przedstawiono ocenę najlepszej odpowiedzi na leczenie u wszystkich pacjentów, którzy mogliby być oceniani pod względem skuteczności (N = 60) i zgodnie z kohortą leczenia. Panel D pokazuje najlepszą odpowiedź w czasie wśród wszystkich pacjentów, którzy mogliby być oceniani w odpowiednim punkcie czasowym. Aktywność kliniczna acalabrutinibu była silna, przy 98% pacjentów z redukcją limfadenopatii i 61% z towarzyszącą limfocytozą związaną z leczeniem (zdefiniowaną jako bezwzględna liczba limfocytów> 5000 komórek na mikrolitr i wzrost o . 50% od wartości wyjściowej) (Figura 2A i 2B). Bezwzględna liczba limfocytów zwiększyła się o medianę jedynie 40% od wartości wyjściowych, pomimo znacznego zmniejszenia limfadenopatii (ryc. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 7”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 6

Począwszy od dawki 100 mg raz na dobę, obłożenie BTK było całkowite (99 do 100%) 4 godziny po podaniu i mieściło się w zakresie od 87 do 95% przed podaniem dawki z dawką raz na dobę. Ponieważ acalabrutinib nie ma akumulacji w osoczu, zbadaliśmy wykonalność i bezpieczeństwo schematu dawkowania 100 mg dwa razy na dobę. Figura 1C pokazuje polepszenie zajętości BTK w 99% 4 godziny po podaniu dawki i 97% przed podaniem dawki w dniach 8 i 28. Przerwa w sygnalizacji receptora komórek B była również oceniona przez pomiar fosforylowanego BTK, jak pokazano na Figurze 1D. Po leczeniu acalabrutinibem obserwowano całkowitą utratę ufosforylowanego BTK w odpowiednich punktach czasowych we wszystkich kohortach. Ocena funkcji in vivo płytek izolowanych z krwi pacjentów otrzymujących acalabrutinib lub ibrutinib (jako kontrola pozytywna) ujawniła zmniejszenie oddziaływań płytki z płytką naczynia w tym ostatnim, ale nie w przypadku modelu z humanizowanym mysim modelem zakrzepicy (ryc. Bezpośrednią cytotoksyczność zależną od komórek zabijających komórki naturalne oceniano przy użyciu krwi obwodowej od pacjentów. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 6”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 5

Acalabrutinib wykazał zależne od dawki hamowanie sygnalizacji receptora komórek B w pierwotnych komórkach CLL (ryc. S2A w dodatkowym dodatku). W testach hamowania kinazy acalabrutinib był bardziej selektywnym inhibitorem BTK niż ibrutinib (tabela S1 w dodatkowym dodatku). Te wyniki biochemiczne są istotne z fizjologicznego punktu widzenia, ponieważ acalabrutinib nie hamował sygnalizacji EGFR, TEC lub ITK (ryc. S2B do S2D w dodatkowym dodatku). Odkrycia zapewniają strukturalne, biochemiczne i in vitro różnicowanie acalabrutinibu z ibrutinibem. Dane te, w połączeniu z obiektywnymi odpowiedziami klinicznymi w badaniu naturalnie występujących chłoniaków B-komórek psów, stanowiły uzasadnienie klinicznego rozwoju acalabrutinibu w leczeniu CLL.21 Demografia pacjenta
Tabela 1. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad 5”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej czesc 4

Pacjenci mogliby być oceniani pod względem skuteczności, gdyby otrzymali co najmniej jedną dawkę acalabrutinibu i zostali poddani przynajmniej jednej ocenie odpowiedzi na nowotwór podczas leczenia. Analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne
Szczegółowe analizy farmakokinetyczne przeprowadzono z użyciem zwalidowanego testu podczas 1. cyklu terapii. Obłożenie BTK (poziom wiązania leku z BTK) przez acalabrutinib mierzono w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej za pomocą sondy analogowej z oznaczoną biotyną w punkcie wyjściowym, 4 godziny po podaniu acalabrutinibu w dniach 1, 8 i 28, i przed podaniem acalabrutinibu w dniach 2, 8 i 28. Fosforylację BTK mierzono za pomocą wewnątrzkomórkowej cytometrii przepływowej. Analizę immunoblot przeprowadzono za pomocą wcześniej opisanych metod.18 Model zakrzepicy na myszach został opisany wcześniej19. Dodatkowe szczegóły dotyczące badań laboratoryjnych znajdują się w Dodatku Uzupełniającym. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej czesc 4”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej cd

W przypadku obecności szpiku kostnego bezwzględna liczba neutrofilów wynosząca co najmniej 750 komórek na milimetr sześcienny i liczba płytek krwi co najmniej 50 000 na milimetr sześcienny była obecna, ale nie zastosowano ograniczeń dotyczących cytopenii, jeśli obecne było zajęcie szpiku kostnego. Kryterium wykluczającym był rak, który ograniczył oczekiwane przeżycie poniżej 2 lat, konieczność stosowania warfaryny (inne leczenie przeciwzakrzepowe było dozwolone), czynne zapalenie żołądka i jelit lub złe wchłanianie oraz stosowanie leków związanych z torsades des pointes, blok przedsionkowo-komorowy o wysokim stopniu złośliwości lub skorygowany odstęp QT wynoszący 480 ms lub więcej. Ocena i leczenie
Wszyscy pacjenci mieli wyjściową ocenę obejmującą analizę cytogenetyczną międzyfazową, analizę mutacji genów zmiennego łańcucha ciężkiego immunoglobuliny (IGHV), pomiar surowicy .2-mikroglobuliny i badanie objawów B (tj. Utrata masy ciała, nocne poty i gorączka). Pacjenci byli kolejno zapisywani do kohort, które otrzymywały doustny acalabrutinib w dawce 100 mg, 175 mg, 250 mg lub 400 mg raz dziennie jako część części zwiększania dawki (faza 1) lub 100 mg dwa razy dziennie. w ramach części rozszerzenia (faza 2). Definicja toksycznych skutków ograniczających dawkę obejmowała niehematologiczne efekty 3. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej cd”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad

Ibutynib jest pierwszym w swojej klasie, nieodwracalnym małocząsteczkowym inhibitorem BTK, który ma zdolność kowalencyjnego wiązania się z C481.11. Iskutinib wykazał znaczącą aktywność pojedynczego czynnika u pacjentów z nawrotowym CLL iu wcześniej nieleczonych pacjentów12-14 Postępujące choroba podczas leczenia ibrutinibem jest rzadkością u pacjentów z wcześniej nieleczoną PBL, a także u pacjentów z anomalią genomu o małym ryzyku. 12-14 Wśród osób z cechami genomu wysokiego ryzyka progresja występuje częściej, albo krótko po rozpoczęciu terapii ibrutinibem, dzięki transformacji Richtera (CLL, która przekształciła się w chłoniaka z dużych komórek), albo później z postępującą CLL.15. Ibutynib wiąże się również nieodwracalnie do innych kinaz (np. receptora naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR], kinazy tyrozynowej ulegającej ekspresji w raku wątrobowokomórkowym [TEC], indukowalnej przez interleukinę-2 kinazie komórek T [ITK] i kinazie chromosomu X komórki T [TXK]). Te cechy farmakodynamiczne mogą być odpowiedzialne za zdarzenia niepożądane związane z ibrutinibem, które nie są typowo obserwowane u pacjentów z niedoborem BTK, takie jak wysypka, biegunka, bóle stawów lub mięśniobóle, migotanie przedsionków, wybroczyny i poważny krwotok.
Acalabrutinib (ACP-196) jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem BTK drugiego pokolenia, który ma ulepszone właściwości farmakologiczne, w tym korzystną ekspozycję na osocze, szybkie wchłanianie doustne, krótki okres półtrwania i brak nieodwracalnego celowania w alternatywne kinazy, takie jak jako EGFR, TEC i ITK. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej

Nieodwracalne hamowanie kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) przez ibrutinib stanowi ważny postęp terapeutyczny w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). Jednak ibrutinib hamuje również nieodwracalnie alternatywne cele kinazy, co potencjalnie zmniejsza jej indeks terapeutyczny. Acalabrutinib (ACP-196) jest bardziej selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem BTK, opracowanym specjalnie w celu poprawy bezpieczeństwa i skuteczności inhibitorów BTK pierwszej generacji. Metody
W tym niekontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1-2 podawano doustny acalabrutinib 61 pacjentom z nawrotem CLL w celu oceny bezpieczeństwa, skuteczności, farmakokinetyki i farmakodynamiki acalabrutynibu. Pacjenci byli leczeni acalabrutinibem w dawce od 100 do 400 mg raz na dobę w części zwiększania dawki (faza 1) i 100 mg dwa razy na dobę w części ekspansyjnej (faza 2).
Wyniki
Mediana wieku pacjentów wynosiła 62 lata, a pacjenci otrzymali medianę trzech poprzednich terapii CLL; 31% miało delecję chromosomu 17p13.1, a 75% miało zmienione geny łańcucha ciężkiego niezmutowanych immunoglobulin. W części badania dotyczącej zwiększenia dawki nie wystąpiły toksyczne efekty ograniczające dawkę. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej”

Adalimumab u pacjentów z aktywnym niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka ad 8

Niewydolność leczenia z powodu nowo aktywnych zmian naczyniowo-żołądkowych była również bardziej powszechna w przypadku placebo niż w przypadku adalimumabu. Obserwacje te są zgodne z wpływem adalimumabu na zapalenie odcinka tylnego. Klinicznie istotne wyniki związane ze stanem zapalnym uveitic (np. Stopnie komórek komory przedniej i szklistego zamglenia, najlepiej skorygowana ostrość widzenia i centralna grubość siatkówki) były istotnie lepsze w przypadku adalimumabu niż w przypadku placebo. Wyniki skuteczności tego kontrolowanego badania są potwierdzone wynikami wcześniejszych niekontrolowanych badań. W prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu adalimumabu z udziałem pacjentów z opornym na leczenie niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka, u 68% pacjentów spełnione zostały określone kryteria sukcesu klinicznego po 10 tygodniach leczenia.17 W retrospektywnej serii pacjentów z przewlekłym niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka utrzymującym się kontrolę stanu zapalnego i oszczędzanie glukokortykoidów osiągnięto u 38% pacjentów po 12 tygodniach iu 57% pacjentów po roku.23 W badaniu prospektywnym obejmującym 131 pacjentów z opornym na leczenie niezarażnym zapaleniem błony naczyniowej oka, prawie połowa z nich miała zapalenie panewki i 31% u których początkowo wystąpił torbielowaty obrzęk plamki, leczenie adalimumabem wiązało się ze znacznym zmniejszeniem grubości plamki w stosunku do wartości wyjściowej oraz z ustąpieniem obrzęku plamki.15 Podobnie, w retrospektywnym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 60 pacjentów z aktywnym niezakaźnym zapaleniem tęczówki, adalimumab zmniejszył obrzęk plamki u 53% z 32 pacjentów, u których wystąpił obrzęk plamki przed leczeniem; poprawiono także ostrość wzroku i komórki komory przedniej 16
Niska immunogenność adalimumabu obserwowana w naszej próbie mieściła się w zakresie częstości obserwowanych dla adalimumabu w innych stanach chorobowych.12 Nie wykryto nowych sygnałów bezpieczeństwa.13,24 Ogólna częstość zdarzeń niepożądanych związanych z adalimumabem była większa niż w przypadku placebo. związane z nimi zdarzenia niepożądane, podobnie jak szybkość ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z adalimumabem oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, prawdopodobnie z powodu działania immunomodulującego leku. Read more „Adalimumab u pacjentów z aktywnym niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka ad 8”

Adalimumab u pacjentów z aktywnym niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka ad 7

Zdarzenia niepożądane w populacji bezpieczeństwa. Częstość zdarzeń niepożądanych wynosiła 971,7 na 100 osobo-lat w grupie placebo (430 zdarzeń), a 1052,4 na 100 osobo-lat w grupie adalimumabu (657 zdarzeń) (tabela 3) . Potencjalny związek zdarzeń niepożądanych z interwencją próbną (adalimumab lub placebo) został oceniony, podczas gdy badacze nie byli świadomi zadań grupy badawczej. Wśród zgłoszonych zdarzeń niepożądanych 12,3 na 100 osobo-lat (55 zdarzeń) w grupie placebo i 257,9 na 100 osobo-lat (161 zdarzeń) w grupie adalimumab zostało ocenionych przez badaczy jako prawdopodobnie związanych z interwencją próbną. Poważne działania niepożądane były częstsze w grupie adalimumab; częstość występowania wynosiła 28,8 na 100 osobo-lat (18 zdarzeń) w grupie adalimumab i 13,6 na 100 osobo-lat (6 zdarzeń) w grupie placebo (Tabela 3); z nich 9,6 na 100 osobo-lat (6 zdarzeń) w grupie adalimumab i 6,8 na 100 osobo-lat (3 zdarzenia) w grupie placebo zostało ocenionych przez badaczy jako prawdopodobnie związanych z interwencją próbną. Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia i reakcje alergiczne. Poważne infekcje występowały z podobną częstością w obu grupach. Read more „Adalimumab u pacjentów z aktywnym niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka ad 7”