Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry

Pierwotne żółciowe zapalenie dróg żółciowych (dawniej nazywane pierwotną marskością żółciową wątroby) może przejść do marskości i śmierci pomimo leczenia ursodiolem. Poziom fosfatazy alkalicznej i bilirubiny koreluje z ryzykiem przeszczepienia wątroby lub zgonu. Kwas obetycholowy, farnezoidalny agonista receptora X, wykazał potencjalne korzyści u pacjentów z tą chorobą. Metody
W tej 12-miesięcznej, podwójnie zaślepionej, kontrolowanej placebo próbie fazy 3, losowo przydzielono 217 pacjentów, którzy nie wykazywali wystarczającej odpowiedzi na ursodiol lub którzy stwierdzili, że działania niepożądane ursodiolu są nieakceptowalne do przyjęcia kwasu obeticholowego w dawce 10 mg ( grupa 10 mg), kwas obetycholowy w dawce 5 mg z dostosowaniem do 10 mg, jeśli dotyczy (grupa 5-10 mg) lub placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był poziom fosfatazy alkalicznej mniejszy niż 1,67-krotność górnej granicy prawidłowego zakresu, z redukcją o co najmniej 15% względem wartości wyjściowej i normalnym poziomem bilirubiny całkowitej.
Wyniki
Spośród 216 pacjentów poddanych randomizacji i otrzymujących co najmniej jedną dawkę kwasu obetycholowego lub placebo, 93% otrzymywało ursodiol jako terapię podstawową. Pierwotny punkt końcowy wystąpił u większej liczby pacjentów w grupie 5-10 mg (46%) i grupie 10 mg (47%) niż w grupie placebo (10%, P <0,001 dla obu porównań). Read more „Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry”

Metformina kontra placebo u otyłych kobiet w ciąży bez cukrzycy ad 7

Jedno badanie z udziałem 40 kobiet, które otrzymywały metforminę w dawce 1,7 g na dzień lub placebo, wykazało, że metformina nie miała znaczącego wpływu na wagę urodzeniową noworodka lub na występowanie stanu przedrzucawkowego lub ciężarnej cukrzycy ciężarnej. [29] Wyniki te zostały potwierdzone w szerszym badaniu z udziałem 273 kobiet i wyższej dawki metforminy wynoszącej 2,0 g na dobę; Badanie to wykazało, że kobiety, które otrzymały ten lek, miały znacznie mniejszą masę ciążową matki niż te, które otrzymywały placebo, ale że metformina nie była związana ze znacząco niższą medianą masy urodzeniowej noworodka lub częstością występowania stanu przedrzucawkowego, cukrzycy ciążowej lub przedwczesnego porodu.30 Przeciwnie, badanie z udziałem 40 kobiet wykazało, że metformina w dawce 1,7 g na dzień była związana ze znacznie niższym odsetkiem stanu przedrzucawkowego niż odsetek kobiet, które otrzymywały placebo.31 Inne badanie z udziałem 40 kobiet wykazało, że metformina w dawce 850 mg na dzień, w porównaniu z placebo, nie miało znaczącego wpływu na częstość występowania cukrzycy ciążowej.32 W jednym z niedawno randomizowanych, kontrolowanych badań, dotyczących wpływu preparatu Metformin na wyniki badań matki i płodu u otyłych kobiet w ciąży (EMPOWaR), zbadano wpływ metforminy w dawce 2,5 g na dobę, podawanej od 16 do 18 tygodnia ciąży do porodu, u 449 białych kobiet bez cukrzycy, u których BMI przekraczało 30,33 To badanie nie wykazało istotnych różnic między grupą metforminy a grupą placebo w medianie masy urodzeniowej, zwiększeniu masy ciała ciężarnej matki, wskaźniku stanu przedrzucawkowego lub częstości występowania niepłodności okołoporodowej. wydarzenia. W naszym badaniu uwzględniono wszystkie grupy rasowe, aby wyniki były potencjalnie możliwe do zastosowania w populacji ogólnej. Używaliśmy również punktu odcięcia BMI 35, a nie 30, ponieważ częstość występowania niepożądanych skutków ciąży jest znacznie wyższa, gdy wskaźnik BMI matki przekracza 35, gdy jest ponad 30; granica 35 punktów pozwoliła badaniom na uzyskanie odpowiedniej mocy przy mniejszym rozmiarze próby. Na koniec użyliśmy 3,0 g dawki metforminy w porównaniu z dawką 2,5 g stosowaną w badaniu EMPOWaR, aby uniknąć potencjalnej krytyki, w przypadku braku efektu dawka była niewystarczająca, szczególnie u kobiet z bardzo wysokim BMI.
Badanie EMPOWaR miało 15 ośrodków uczestniczących; nasze badanie miało tylko 3 ośrodki uczestniczące, co umożliwiło ściślejszy nadzór nad badaniem i bezpośredni kontakt z większością pacjentów przez niewielką grupę badaczy. Read more „Metformina kontra placebo u otyłych kobiet w ciąży bez cukrzycy ad 7”

Metformina kontra placebo u otyłych kobiet w ciąży bez cukrzycy ad 6

Przyczepność była dobra u 318 kobiet (79,5%) i ubogich u 82 (20,5%). Częstość dobrego przylegania była bezpośrednio związana z ostateczną maksymalną tolerowaną dawką leku; Częstość występowania wynosiła 93,5% wśród kobiet przyjmujących pełną dawkę 3,0 gi jedynie 53,3% wśród osób przyjmujących mniej niż 2,0 g leku. Nie stwierdzono znaczących różnic między grupami w zakresie przestrzegania zaleceń. Dyskusja
Nasze badanie wykazało, że u kobiet w ciąży bez cukrzycy, które miały BMI powyżej 35, codzienne podawanie metforminy w okresie od 12 do 18 tygodnia ciąży do momentu porodu nie zmniejszyło mediany liczby urodzeniowej noworodków z punktu zliczania lub częstości występowania dużych – noworodki w wieku produkcyjnym. Jednak metformina wiązała się z mniejszym przyrostem masy ciała w ciąży oraz mniejszą częstością występowania stanu przedrzucawkowego niż w przypadku placebo. Nie było istotnej różnicy między grupami pod względem występowania innych powikłań ciążowych lub niekorzystnych wyników u płodu lub noworodka.
Działania niepożądane, w tym nudności i wymioty, biegunka i ból głowy, były zgodne z oczekiwaniami podczas ciąży, ale częstość występowania działań niepożądanych była znacznie wyższa w grupie otrzymującej metforminę niż w grupie placebo. Read more „Metformina kontra placebo u otyłych kobiet w ciąży bez cukrzycy ad 6”

JAK Hamowanie za pomocą ruksolitynibu w porównaniu z najlepszą dostępną terapią dla mielofibrozy AD 2

Uprawnieni pacjenci mieli dwa czynniki prognostyczne (ryzyko pośrednie-2) lub trzy lub więcej czynników prognostycznych (wysokie ryzyko) zgodnie z międzynarodowym prognostycznym systemem punktacji (w którym czynniki prognostyczne są w wieku> 65 lat, poziom hemoglobiny <10 g na decylitr, liczba leukocytów> 25 x 109 na litr, ?1% krążących mieloblastów i obecność objawów konstytucyjnych), 3 liczba blastów krwi obwodowej mniejsza niż 10%, liczba płytek krwi 100 x 109 lub więcej na litr, a wschodnia Cooperative Oncology Group (ECOG) status sprawności17 na poziomie 3 lub mniej (w skali od 0 do 5, przy czym 0 oznacza, że pacjent jest w pełni aktywny, wyższe wyniki wskazują na wzrost niepełnosprawności, a 5 wskazuje na zgon, patrz tabela w dodatkowym dodatku, dostępne z pełnym tekstem tego artykułu w) i bez wcześniejszego leczenia inhibitorem JAK. Ponadto, zakwalifikowanych pacjentów nie uznano za odpowiednich kandydatów do przeszczepienia alogenicznych komórek macierzystych w momencie rejestracji. Projekt badania
Pacjentów stratyfikowano zgodnie z wynikiem prognostycznym 3 przy zapisie i losowo przydzielano, w stosunku 2: 1, do otrzymania ruksolitynibu lub najlepszej dostępnej terapii, która obejmowała dowolne dostępne w handlu środki (w monoterapii lub w skojarzeniu) lub w ogóle nie terapię, a które może zostać zmieniony podczas fazy leczenia. Dawka początkowa tabletek ruksolitynibu wynosiła 15 mg dwa razy na dobę, jeśli wyjściowa liczba płytek krwi wynosiła 200 x 109 na litr lub mniej, a 20 mg doustnie dwa razy na dobę, jeśli wyjściowa liczba płytek krwi była większa niż 200 x 109 na litr. Read more „JAK Hamowanie za pomocą ruksolitynibu w porównaniu z najlepszą dostępną terapią dla mielofibrozy AD 2”

Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry ad 7

Aktywacja receptora farnezoidowego X i poziomy kwasu żółciowego w osoczu w fazie podwójnie ślepej, zgodnie z grupą próbną. Średnie wartości współczynnika wzrostu fibroblastów 19 (FGF-19) wzrosły (panel A), podczas gdy średnie wartości dla plazmy żółciowej kwasy uległy zmniejszeniu (panel B) w dwóch grupach kwasu obetycholowego. Słupki błędów na panelu A wskazują zakres międzykwartylowy oraz te w odchyleniach standardowych panelu B. W odniesieniu do całkowitego stężenia kwasu żółciowego w osoczu, dane przedstawiono tylko dla pacjentów otrzymujących ursodiol. Wartości P dla porównania każdej grupy leczenia z grupą placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej na poziomie FGF-19 obliczono za pomocą testu sumy rang Wilcoxona. W celu analizy poziomów kwasu żółciowego w osoczu, wartości P dla porównań w grupie leczonej pochodzą z testu t-Studenta dla pary. W porównaniu z wartościami wyjściowymi dla placebo, obserwowano znaczące zmniejszenie wartości wyjściowych poziomów kwasów żółciowych i zależne od dawki zwiększenie od poziomu wyjściowego w poziomie FGF-19 w każdej grupie z kwasem acetylosalicylowym (p <0,01 dla wszystkich porównań), zgodne z aktywacją FXR (rysunek 3). Read more „Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry ad 7”

Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry ad 6

W panelu B, P = 0,046 dla porównania grupy 5-10 mg (dawka początkowa 5 mg z dostosowaniem do 10 mg, jeśli dotyczy) z placebo w miesiącu 3, P = 0,008 dla porównania w miesiącu 6, i P <0,001 dla porównania w 12 miesiącu; P <0,001 dla porównania grupy 10 mg z placebo w miesiącu 6, P = 0,003 dla porównania w miesiącu 9 i P <0,001 w 12. miesiącu. Aby przeliczyć całkowite wartości bilirubiny na mikromole na litr, pomnóż przez 17,1. Wartości P dla porównania każdej grupy leczenia z placebo w odniesieniu do zmiany linii bazowej uzyskano za pomocą analizy modelu kowariancji, z wartością wyjściową jako zmienną towarzyszącą i ze stałymi efektami dla współczynnika stratyfikacji i randomizacji. ULN oznacza górną granicę normalnego zakresu. Zmniejszenie poziomu fosfatazy alkalicznej było większe w każdej grupie z kwasem acetylosalicylowym niż w grupie placebo podczas wszystkich wizyt z istotnie większą redukcją w stosunku do wartości wyjściowej po 12 miesiącach (średnia z najmniejszych kwadratów [. SE], -113 . Read more „Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry ad 6”

Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry ad 5

Populacja przeznaczona do leczenia i populacja bezpieczeństwa obejmowały wszystkich pacjentów, którzy zostali poddani randomizacji i otrzymali co najmniej jedną dawkę kwasu obeticholowego lub placebo (216 pacjentów, pacjent z grupy 5-10 mg wycofało się). Tabela 1. Tabela 1. Charakterystyka demograficzna i kliniczna uczestników na początku badania. Grupy badane były zrównoważone w punkcie wyjściowym. Typowe dla cech demograficznych pacjentów z pierwotnym żółciowym zapaleniem dróg żółciowych było 91% uczestników, a 94% było białych; średni wiek pacjentów wynosił 56 lat (tabela 1). W sumie 93% pacjentów przyjmowało ursodiol w punkcie wyjściowym i podczas całego badania. Read more „Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry ad 5”

Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry czesc 4

Przeprowadzono również analizę post hoc w celu oceny korelacji między poziomem autotaksyny a nasileniem świądu zgłaszanego przez pacjenta. Odpowiednie metody i zakresy domen są podsumowane w Dodatku Uzupełniającym. Analiza statystyczna
Analizę pierwszorzędowego punktu końcowego przeprowadzono w badaniu fazy 2, w którym kwas dodawano do leczenia ursodiolem16: 9% pacjentów w grupie placebo i 40% osób, którym przypisano otrzymanie 10 mg kwasu obeticholowego pozytywna odpowiedź. Następnie obliczyliśmy rozmiar próbki przy użyciu bardziej konserwatywnych liczb. Przyjmując szybkość odpowiedzi wynoszącą 14% w grupie placebo i 40% w grupie, która otrzymała 10 mg kwasu obetycholowego, na podstawie dwustronnego testu równości dwumianowych proporcji na poziomie alfa 5%, obliczyli, że próba 60 pacjentów na grupę dostarczyłaby próbę z 90% mocą do wykrycia znaczącej różnicy między grupą 10 mg a grupą placebo.
Testy statystyczne były dwustronne i przeprowadzono je na poziomie 0,05 alfa. Analizy złożonego punktu końcowego i odpowiedzi przeprowadzono za pomocą testu Cochran-Mantel-Haenszel, który został rozwarstwiony zgodnie z losowymi współczynnikami stratyfikacji dla populacji, która miała zamiar leczyć. Read more „Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry czesc 4”

Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry cd

Wszyscy pacjenci wyrazili pisemną świadomą zgodę. Szczegóły dotyczące nadzoru i składek autorskich znajdują się w Dodatku Uzupełniającym. Autorzy gwarantują dokładność i kompletność zgłoszonych danych i analiz oraz wierność tego raportu dla protokołu. Pracownicy funduszu (Intercept Pharmaceuticals) asystowali przy pisaniu i wewnętrznej recenzji manuskryptu. Finansujący uczestniczył we wszystkich zadaniach opisanych powyżej we współpracy z naukowcami (sekcja 2.1 Dodatku uzupełniającego). Ostateczna decyzja o przesłaniu manuskryptu została podjęta przez członków komitetu sterującego publikacją, w skład którego wchodził ostatni autor, który jest pracownikiem podmiotu finansującego. Pierwotne, wtórne i eksploracyjne punkty końcowe
Pierwotnym złożonym punktem końcowym był poziom fosfatazy alkalicznej mniejszy niż 1,67-krotność górnej granicy prawidłowego zakresu, z redukcją o co najmniej 15% względem wartości wyjściowej i całkowity poziom bilirubiny na poziomie lub poniżej górnej granicy normalnego zakresu przy 12 miesięcy. Read more „Badanie kontrolowane placebo z kwasem obetycholowym w pierwotnym żółtaczkowym zapaleniu skóry cd”

Adalimumab u pacjentów z aktywnym niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka

Pacjenci z niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka są narażeni na długotrwałe powikłania niekontrolowanego zapalenia, a także na niekorzystne skutki długotrwałego leczenia glikokortykosteroidami. Przeprowadziliśmy badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo adalimumabu jako środka oszczędzającego glukokortykoid w leczeniu niezakaźnego zapalenia błony naczyniowej oka. Metody
W tym wielonarodowym badaniu klinicznym III uczestniczyły osoby dorosłe, które miały czynne niezakaźne zapalenie błony naczyniowej oka, zapalenie błony śluzowej tylnej części jamy ustnej lub zapalenie panuveitis pomimo leczenia prednizonem przez 2 tygodnie lub dłużej. Badacze i pacjenci nie byli świadomi zadań grupy badawczej. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1: 1, aby otrzymać adalimumab (dawka nasycająca 80 mg, a następnie dawka 40 mg co 2 tygodnie) lub dopasowane placebo. Wszyscy pacjenci otrzymywali obowiązkową serię prednison, a następnie zwężenie prednizonu w ciągu 15 tygodni. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności był czas do wystąpienia niepowodzenia leczenia w 6 tygodniu lub po 6. Read more „Adalimumab u pacjentów z aktywnym niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka”