Cabozantinib versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym

Cabozantynib jest doustnym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej skierowanym przeciwko receptorowi czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR), jak również MET i AXL, z których każdy jest zaangażowany w patobiologię przerzutowego raka nerkowokomórkowego lub w rozwój oporności na leki antyangiogenne. W tym randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym III fazy oceniano skuteczność kabozantynibu w porównaniu z ewerolimusem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym, u których wystąpił postęp po leczeniu celowanym VEGFR. Metody
Losowo przydzielono 658 pacjentów, którzy otrzymywali kabozantynib w dawce 60 mg na dobę lub ewerolimus w dawce 10 mg na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia bez progresji. Drugorzędowymi punktami końcowymi skuteczności były całkowite przeżycie i obiektywny wskaźnik odpowiedzi.
Wyniki
Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji wynosiła 7,4 miesiąca w przypadku stosowania kabozantynibu i 3,8 miesiąca w przypadku ewerolimusu. Częstość progresji lub zgonu była o 42% mniejsza w przypadku stosowania kabozantynibu w porównaniu z ewerolimusem (współczynnik ryzyka, 0,58, 95% przedział ufności [CI] od 0,45 do 0,75, p <0,001). Read more „Cabozantinib versus Everolimus w zaawansowanym raku nerkowokomórkowym”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad

Ibutynib jest pierwszym w swojej klasie, nieodwracalnym małocząsteczkowym inhibitorem BTK, który ma zdolność kowalencyjnego wiązania się z C481.11. Iskutinib wykazał znaczącą aktywność pojedynczego czynnika u pacjentów z nawrotowym CLL iu wcześniej nieleczonych pacjentów12-14 Postępujące choroba podczas leczenia ibrutinibem jest rzadkością u pacjentów z wcześniej nieleczoną PBL, a także u pacjentów z anomalią genomu o małym ryzyku. 12-14 Wśród osób z cechami genomu wysokiego ryzyka progresja występuje częściej, albo krótko po rozpoczęciu terapii ibrutinibem, dzięki transformacji Richtera (CLL, która przekształciła się w chłoniaka z dużych komórek), albo później z postępującą CLL.15. Ibutynib wiąże się również nieodwracalnie do innych kinaz (np. receptora naskórkowego czynnika wzrostu [EGFR], kinazy tyrozynowej ulegającej ekspresji w raku wątrobowokomórkowym [TEC], indukowalnej przez interleukinę-2 kinazie komórek T [ITK] i kinazie chromosomu X komórki T [TXK]). Te cechy farmakodynamiczne mogą być odpowiedzialne za zdarzenia niepożądane związane z ibrutinibem, które nie są typowo obserwowane u pacjentów z niedoborem BTK, takie jak wysypka, biegunka, bóle stawów lub mięśniobóle, migotanie przedsionków, wybroczyny i poważny krwotok.
Acalabrutinib (ACP-196) jest selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem BTK drugiego pokolenia, który ma ulepszone właściwości farmakologiczne, w tym korzystną ekspozycję na osocze, szybkie wchłanianie doustne, krótki okres półtrwania i brak nieodwracalnego celowania w alternatywne kinazy, takie jak jako EGFR, TEC i ITK. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej ad”

Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej

Nieodwracalne hamowanie kinazy tyrozynowej Brutona (BTK) przez ibrutinib stanowi ważny postęp terapeutyczny w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL). Jednak ibrutinib hamuje również nieodwracalnie alternatywne cele kinazy, co potencjalnie zmniejsza jej indeks terapeutyczny. Acalabrutinib (ACP-196) jest bardziej selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem BTK, opracowanym specjalnie w celu poprawy bezpieczeństwa i skuteczności inhibitorów BTK pierwszej generacji. Metody
W tym niekontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu fazy 1-2 podawano doustny acalabrutinib 61 pacjentom z nawrotem CLL w celu oceny bezpieczeństwa, skuteczności, farmakokinetyki i farmakodynamiki acalabrutynibu. Pacjenci byli leczeni acalabrutinibem w dawce od 100 do 400 mg raz na dobę w części zwiększania dawki (faza 1) i 100 mg dwa razy na dobę w części ekspansyjnej (faza 2).
Wyniki
Mediana wieku pacjentów wynosiła 62 lata, a pacjenci otrzymali medianę trzech poprzednich terapii CLL; 31% miało delecję chromosomu 17p13.1, a 75% miało zmienione geny łańcucha ciężkiego niezmutowanych immunoglobulin. W części badania dotyczącej zwiększenia dawki nie wystąpiły toksyczne efekty ograniczające dawkę. Read more „Acalabrutinib (ACP-196) w nawrotowej przewlekłej białaczce limfatycznej”

Adalimumab u pacjentów z aktywnym niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka ad 8

Niewydolność leczenia z powodu nowo aktywnych zmian naczyniowo-żołądkowych była również bardziej powszechna w przypadku placebo niż w przypadku adalimumabu. Obserwacje te są zgodne z wpływem adalimumabu na zapalenie odcinka tylnego. Klinicznie istotne wyniki związane ze stanem zapalnym uveitic (np. Stopnie komórek komory przedniej i szklistego zamglenia, najlepiej skorygowana ostrość widzenia i centralna grubość siatkówki) były istotnie lepsze w przypadku adalimumabu niż w przypadku placebo. Wyniki skuteczności tego kontrolowanego badania są potwierdzone wynikami wcześniejszych niekontrolowanych badań. W prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu adalimumabu z udziałem pacjentów z opornym na leczenie niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka, u 68% pacjentów spełnione zostały określone kryteria sukcesu klinicznego po 10 tygodniach leczenia.17 W retrospektywnej serii pacjentów z przewlekłym niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka utrzymującym się kontrolę stanu zapalnego i oszczędzanie glukokortykoidów osiągnięto u 38% pacjentów po 12 tygodniach iu 57% pacjentów po roku.23 W badaniu prospektywnym obejmującym 131 pacjentów z opornym na leczenie niezarażnym zapaleniem błony naczyniowej oka, prawie połowa z nich miała zapalenie panewki i 31% u których początkowo wystąpił torbielowaty obrzęk plamki, leczenie adalimumabem wiązało się ze znacznym zmniejszeniem grubości plamki w stosunku do wartości wyjściowej oraz z ustąpieniem obrzęku plamki.15 Podobnie, w retrospektywnym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem 60 pacjentów z aktywnym niezakaźnym zapaleniem tęczówki, adalimumab zmniejszył obrzęk plamki u 53% z 32 pacjentów, u których wystąpił obrzęk plamki przed leczeniem; poprawiono także ostrość wzroku i komórki komory przedniej 16
Niska immunogenność adalimumabu obserwowana w naszej próbie mieściła się w zakresie częstości obserwowanych dla adalimumabu w innych stanach chorobowych.12 Nie wykryto nowych sygnałów bezpieczeństwa.13,24 Ogólna częstość zdarzeń niepożądanych związanych z adalimumabem była większa niż w przypadku placebo. związane z nimi zdarzenia niepożądane, podobnie jak szybkość ciężkich zdarzeń niepożądanych związanych z adalimumabem oraz działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia, prawdopodobnie z powodu działania immunomodulującego leku. Read more „Adalimumab u pacjentów z aktywnym niezakaźnym zapaleniem błony naczyniowej oka ad 8”

Śmierć wspomagana przez lekarza – od stanu Oregon do stanu Waszyngton

W listopadzie mieszkańcy stanu Waszyngton zagłosowali 58% do 42%, aby umożliwić samobójstwo wspomagane przez lekarzy1. Ustawa o stanie Waszyngton z godnością jest wzorowana na podobnej ustawie, która obowiązuje w Oregonie od października 1997 r. I została utrzymana w mocy. 2006 r. Przez Sąd Najwyższy USA. Read more „Śmierć wspomagana przez lekarza – od stanu Oregon do stanu Waszyngton”

Oparty na otyłości wariant genu FTO i zwiększone spożycie energii u dzieci ad 7

Obserwowaliśmy wzrost metabolizmu energii spoczynkowej u nosicieli allelu A, który był zgodny z ich zwiększoną masą ciała. Ponadto zaobserwowaliśmy, że różnica w całkowitym wydatku energetycznym między grupami genotypowymi była przede wszystkim różnicą w wydatkach związanych z aktywnością, co sugeruje, że allel A raczej nie będzie markerem siedzącego trybu życia. Nie wiemy jednak, w jaki sposób to odkrycie odnosi się do natury aktywności fizycznej (np. Ćwiczeń lub innej aktywności) .26 Większość naszych danych sugeruje, że gen FTO wpływa na stronę wejściową równania bilansu energetycznego, a ten wniosek jest poparty badaniami na gryzoniach pokazującymi, że gen jest wyrażany w głównych obszarach mózgu kontrolujących karmienie i że jego ekspresja jest regulowana przez deprywację żywności. 9-11 Inna grupa badaczy, którzy stosowali obrazowanie mózgu u ludzi genotypowanych na allele FTO, odkryła, że mózgi pacjentów z allelem wysokiego ryzyka dla genu FTO były bardziej odporne na działanie insuliny niż mózgi osób bez allelu wysokiego ryzyka
Nasze badanie testowało uczucie sytości bezpośrednio mierząc przyjmowanie pokarmu z posiłku testowego po spożyciu jednego z trzech wstępnych obciążeń, a wyniki pokazują silny wpływ genotypu na spożycie energii, ale nie na masę spożywanej żywności. Read more „Oparty na otyłości wariant genu FTO i zwiększone spożycie energii u dzieci ad 7”

Bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki malarycznej RTS, S / AS02D u niemowląt ad 8

Badanie związku między mianami przeciwciał a ryzykiem zakażenia wykazało, że podwojenie miana przeciwkrwioporozoitów odpowiadało 16% zmniejszeniu ryzyka zakażenia i że istniała znacząca różnica w miana między noworodkami otrzymującymi szczepionkę RTS, S / AS02D, która nie zostały zarażone i osoby zakażone (74,8 vs. 17,8 jednostek ELISA na mililitr, P = 0,03). Dyskusja
W naszym badaniu stosowanie szczepionki przeciwko malarii RTS, S, sformułowanej w układzie adiuwantowym AS02, w przypadku jednoczesnego podawania niemowlętom z innymi rutynowo dostarczanymi immunizacjami EPI, nie stanowiło żadnego oczywistego zagrożenia dla bezpieczeństwa i nie zakłócało immunogenności wielu współpodawanych antygeny. Wyniki są zgodne z wynikami próby, w której podanie szczepionki RTS, S / AS02D niemowlętom z Mozambiku nastąpiło naprzemiennie z zaszczepieniem EPI. 10 Niższa gorączka była zgłaszana częściej u niemowląt otrzymujących szczepionkę RTS, S / AS02D. Read more „Bezpieczeństwo i immunogenność szczepionki malarycznej RTS, S / AS02D u niemowląt ad 8”

Pełen nadziei początek szczepień przeciw malarii ad

Jednak, podobnie jak w badaniu Abdulla i wsp., Nie było dowodów na to, że ochrona przeciwko chorobie klinicznej była skorelowana z mianami anticircumsporozoite u dzieci zaszczepionych RTS, S / AS01E. Adiuwant AS01E stosowany przez Bejona i in. został opracowany w celu wzmocnienia odpowiedzi immunologicznej na docelowy antygen circumsporozoitu i, jak się spodziewano, zapewnia większą skuteczność niż adiuwant AS02D stosowany przez Abdulla i in. oraz we wcześniejszych badaniach klinicznych RTS, S. Porównanie dwóch artykułów ujawniło, że średnie miano przeciwciał dla circumsporozoitu wśród dzieci otrzymujących szczepionkę RTS, S / AS01E było około 10 razy większe niż wśród osób otrzymujących szczepionkę RTS, S / AS02D. Read more „Pełen nadziei początek szczepień przeciw malarii ad”